第二季中，达·芬奇继续在佛罗伦萨与罗马教廷的阴影下周旋。他不仅卷入美第奇家族与教皇的权斗，还发现了一个关于“叶子书”的古老秘密——一本记载着颠覆性知识的禁书。为了阻止教会利用其力量控制世界，达芬奇与盟友卢卡、尼科洛等人联手，同时面对背叛与牺牲。他的发明成为武器，也成了累赘。在追寻真相的过程中，达芬奇逐渐意识到，真正的敌人并非教会，而是人类对权力的贪婪。本季以达芬奇失去挚友、被迫逃亡告终，为第三季埋下伏笔。